一线治疗再添强将!NTRK写入2019非小细胞肺癌指南!
  盘点2018年最重磅的癌症药物,非拉罗替尼(larotrectinib,大名鼎鼎的LOXO-101)莫属,三项惊艳的临床数据让拉罗替尼成为首款FDA批准的不区分癌症种类的广谱靶向药,同时和这款药物火遍癌友圈的,还有它的靶点基因--NTRK!

  值得非小细胞肺癌患者振奋的是,在2019年1月18日,美国国家综合癌症网络(NCCN)刚刚发布的非小细胞肺癌指南最新一版,2019年第3版中,肺癌靶向用药相关基因由之前推荐的 8个,增加为9个!而多的这个基因就是大家翘首以盼的“广谱靶向药拉罗替尼”的靶点基因--NTRK基因!

 

  2019肺癌基因检测靶点最新指南!
  在 NSCLC NCCN 2019.V3 版本发布之前,根据《非小细胞肺癌 NCCN 指南 2019.V2版》(以前版本)及CSCO《原发性肺癌诊疗指南2018版》,肺癌靶向用药相关的基因,主要有8个基因,分别是EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET这 8 个基因。

  2019年1月18日,NCCN发布的非小细胞肺癌指南2019年第3版之后,肺癌靶向用药相关基因从8个变成了9个,新增了NTRK基因融合。同时,拉罗替尼(Larotrectinib)被推荐作为 NTRK 基因融合阳性转移性 NSCLC 患者的一线治疗选择!

肺癌突变靶点及相关靶向药物


  NTRK基因融合介绍

  NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白,它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码,这些蛋白通常在神经组织中表达 。


  上面是NTRK基因家族,包含NTRK1、NTRK2和NTRK3,这个基因如果和其他的基因发生了融合突变,那么就导致了异常的活性,驱动了肿瘤的发生。

  NTRK1基因编码TRKA,与神经营养因子(NGF结合)

  NTRK2基因编码TRKB,与脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子4(NT-4)结合

  NTRK3基因编码TRKC,与神经营养因子3(NT-3)结合

  3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达,但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤(包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤)的致癌因素(致癌基因)。据估计,有0.2%的 NSCLC 患者存在 NTRK 融合,通常不与其它致癌驱动因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同时存在。值得一提的是,larotrectinib是治疗TRK基因突变癌症患者的第一选择。

NTRK基因的靶向治疗
  拉罗替尼(Larotrectinib)是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂,主要抑制酪氨酸激酶的活性!TRK家族蛋白是酪氨酸激酶,如果能抑制激酶活性,就能抑制癌症生长。而本次NCCN指南更新,将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗,也是基于其重磅的临床试验数据。

  4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应(从8.21到> 20.27个月

  Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好,报告的主要是1级不良事件的发生,除了患者中发现的1级2级不良事件(中性粒细胞计数减少)。

  Entrectinib(RXDX-101)是生物制药公司Ignyta第一个通过临床第一阶段转入全球关键II期临床试验的疗法。
  ▲Entrectinib的分子结构式(图片来源:Medicinal Products)Pan-TRK抑制剂entrectinib(RXDX101)在多种局部晚期或转移性实体瘤类型中同时进行测试,作为携带涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治疗。
  在4例NTRK 阳性颅外实体瘤患者中有4例全部响应;ROS1 阳性NSCLC患者的缓解率为75%(24/32); 包括中枢神经系统疾病患者的完全和持久响应。
  肺癌患者如何进行NTRK基因检测?
  看到上述振奋人心的介绍,是不是又让山重水复疑无路的肺癌患者多了一份希望,但是想使用这款“治愈系”神药有个硬性条件,必须含有NTRK基因融合,并且只能是融合,NTRK突变或扩增都不适合。那么肺癌患者该如何检测NTRK融合呢?一般的基因检测可以吗?我们先来了解以下几点:
  一、TRK融合有哪些融合类型?各占比多少?
  TRK融合包括TRKA (NTRK1)(约占45%)、TRKB (NTRK2)(约占2%)和TRKC(NTRK3)(约占53%)。
  二、肺癌中常见的NTRK融合是哪个?
  肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是:NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。
  三、肺癌患者中NTRK融合人群有多少?
  NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合,通常不与其它致癌驱动因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同时存在。
  四、该使用什么方法进行NTRK基因融合检测呢?
  目前,有多种方法可用于检测NTRK基因融合,包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。
  NCCN指南更新参考的《新英格兰医学杂志》对 NTRK 基因融合阳性患者(55例)的研究中(PMID:29466156),对NTRK基因融合的检测,使用的方法就是NGS(50例)和FISH(5例)。
  所检测的实验室都是经过 CLIA 认证的。比如,其中有Foundation Medicine (Cambridge, MA, USA)、Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY, USA) 和 University of Washington(Seattle, WA,USA)。
  NTRK的融合虽与拉罗替尼疗效有关,但是不容忽视的一点就是,拉罗替尼的耐药机制已有研究,涉及到多个氨基酸位点的突变,这些突变的位点就只能用NGS方法来检测了。
  所以我们在检测NTRK融合的时候,还需要检测其耐药的位点,比如:TRKA出现G595R突变,TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变等。针对其耐药位点的第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉,专门来对抗耐药的新突变。因此,二代测序最具优势。
  结语
  对于肺癌患者,前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等,当然,还要找到基因靶点,需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序,全面检测突变靶点,而不是个别常见的靶点如:EGFR/ALK等。
  现在,我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法,对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下,合理地轮换药物。延长生存期,长期带瘤生存,将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。
  (来源:环宇达康全球专家)

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